脂质纳米颗粒（LNPs）是一种非病毒核酸药物载体，通常由可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇（PEG）-脂质组成，在疫苗开发和疾病治疗方面展现出巨大的潜力。尽管LNPs在体内递送方面具有优势，但是其核酸药物向肝外组织的全身性递送仍然极具挑战性，这严重阻碍了LNPs的广泛应用。北京科技大学李燕教授团队通过将PEG-脂质替换成两性离子脂质，开发出一种肺靶向两性离子脂质纳米颗粒，实现了对肺炎安全且高效的治疗，为脂质纳米颗粒的肝外靶向递送提供了一种新思路。

脂质纳米颗粒（LNPs）是一种目前极具前景的临床非病毒核酸药物载体，能够满足核酸药物递送的复杂需求。最近，三种基于LNPs的RNA药物Patisiran、mRNA-1273和BNT162b2的批准，引发了人们对这种安全有效的非病毒载体的极大兴趣。传统LNPs由可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇（PEG）-脂质组成。然而，LNPs的肝富集特性严重限制了其在肝外组织或器官相关疾病治疗中的应用。

针对这一问题，北京科技大学李燕教授等人开发了一种肺靶向两性离子LNPs，增强了小干扰RNA（siRNA）药物的肺部富集，实现了对肺炎安全且高效的治疗，为LNPs的肝外靶向递送提供了一种新思路。

该工作合成了两性离子聚合物聚（2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱）（PMPC）修饰的1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油脂质分子DMG-PMPC，以替换传统LNPs中的PEG-脂质。通过调控两性离子聚合物的聚合度和LNPs各组分的比例，构建了包含90种两性离子PMPC-LNPs@siRNA的三个库，PMPC-LNPs@siRNA对siRNA药物的包封效率高达90%。静脉注射后，B1-20@siRNA组吸附以玻连蛋白为主要成分的蛋白冠，介导siRNA的肺靶向递送。体外和体内研究结果表明，B1-20@siRNA组具有良好的生物安全性、细胞摄取以及内涵体/溶酶体逃逸能力，负载针对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的siRNA能够显著下调TNF-α在mRNA及蛋白质水平的表达，进而显著改善肺炎的病理特征。

研究成果以“Lung-targeted polyzwitterionic lipid nanoparticles for effective treatment of lung inflammation”为题，在线发表于Science China Chemistry上（doi：10.1007/s11426-024-2295-8）。论文第一作者为北京科技大学化学与生物工程学院博士研究生张雯和李嘉欣，通讯作者为李燕教授。